關於探討茶氨酸生物調節的作用機制
茶氨酸作為茶葉中的功效成分,具有防治腫瘤的活性。茶氨酸與抗腫瘤藥物聯合作用,能有效地抑制腫瘤生長,阻止腫瘤遷移,降低抗腫瘤藥物毒副作用;茶氨酸單獨使用可抑制腫瘤細胞浸潤和轉移。穀氨酸鹽載體在茶氨酸生物活性中扮演了重要的角色,茶氨酸通過作用於穀氨酸鹽載體,競爭性抑制了腫瘤細胞對穀氨酸鹽的吸收,降低了細胞內谷胱甘肽的生物合成,使GS—X生成減少,抗腫瘤藥物不能被泵出細胞,在胞內積累,從而增強了抗腫瘤藥物的抗癌效果;茶氨酸還可通過調節人體免疫功能單獨發揮抗癌作用。
在茶氨酸轉運機制方面,Sugiyama等[12]發現,茶氨酸能夠通過改變某些腫瘤細胞(M5076卵巢肉瘤細胞)的細胞膜通透性,提高抗腫瘤藥物吡柔比星(THP)和多柔比星(DOX)在胞內的濃度,達到增強藥物抗腫瘤活性的作用。數據顯示,茶氨酸使THP在M5076卵巢肉瘤細胞中濃度提高了1。3倍,治療效果增強了1.7倍。研究還發現茶氨酸能夠抑制THP和DOX從腫瘤細胞內流出,但是不能增強THP和DOX向腫瘤細胞內流入。茶氨酸在輔助治療癌症、抑制腫瘤遷移中的作用也可以得到解釋。
茶氨酸通過抑制藥物從胞內流出,提高藥物在胞內的濃度,增強了藥物抗腫瘤活性,使得轉移的腫瘤細胞在血管內循環,到達目標組織之前就被高濃度的抗腫瘤藥物殺死,從而起到了抑制腫瘤遷移的.作用[8]。通過對P388白血病細胞的研究發現,茶氨酸可以作用於耐藥與不耐藥兩種P388細胞共同的膜轉運系統,抑制藥物流出細胞[13]。
那麼茶氨酸是如何提高藥物在腫瘤細胞內濃度的呢?考慮到茶氨酸與穀氨酸鹽結構類似,有學者對穀氨酸鹽載體在茶氨酸生物活性中的作用進行了研究[14]。在M5076卵巢肉瘤細胞中,穀氨酸鹽載體抑制劑dihydrokainate(DHK),L—α—aminoadipate(AAD),D,L—threo—β—hydroxyaspartate(THA),能夠抑制DOX的流出,但不能影響DOX的流入,這與茶氨酸的作用相似,表明茶氨酸能夠作用於穀氨酸鹽載體。通過RT—PCR和蛋白免疫印跡分析技術發現,M5076細胞膜上存在2個高親和力的亞型穀氨酸鹽載體GLAST和GLT—1,茶氨酸極有可能通過這兩個亞型穀氨酸鹽載體發揮作用。
而GLAST和GLT—1在心臟和肝臟中不存在,雖然在腦組織中有表達,但DOX不能通過腦屏障,因此茶氨酸在心臟、肝臟及腦組織中不增強DOX的毒副作用。穀氨酸鹽載體可以把穀氨酸鹽轉運進入細胞,穀氨酸鹽在細胞內的濃度,與DOX的流出有關。因此茶氨酸可能是通過作用於亞型穀氨酸鹽載體GLAST和/或GLT—1,競爭性抑制M5076細胞對穀氨酸鹽的吸收,使穀氨酸鹽在腫瘤細胞內濃度下降,從而抑制DOX流出。
穀氨酸鹽在細胞內的濃度降低可抑制DOX流出。ATP依賴的谷胱甘肽—S—結合物(GS—X)輸出泵與谷胱甘肽—DOX結合物(GS—DOX)有高度的親和力,可將GS—DOX泵到胞外。GS—DOX由谷胱甘肽與DOX經谷胱甘肽—S—轉移酶催化生成。穀氨酸鹽是生成谷胱甘肽的底物,穀氨酸鹽在細胞內的濃度降低,谷胱甘肽的合成就相應減少,DOX與谷胱甘肽結合的數量也相應減少,DOX不能形成GS—DOX複合物被泵到體外,這樣就在腫瘤細胞內得到保留[15]。
化療是治療惡性腫瘤的重要手段,因其毒性強,副作用大,使患者的生活質量降低,另外還易產生耐藥性,影響治療效果。人們期望茶氨酸可以作為一種天然藥物,應用於臨牀治療,減輕癌症患者經濟負擔,緩解治療痛苦,提高患者的生活質量。茶氨酸作為一種天然活性物質,其具有廣闊的應用前景,值得繼續研究與開發。
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