阿司匹林抵抗AR可能產生的機制分析

1 AR產生的可能機制

1.1 與環氧化酶的關係

阿司匹林抵抗AR可能與血小板激活的替代途徑、阿司匹林對血栓素的生物合成不敏感、藥物間的相互作用以及阿司匹林劑量過低等因素相關。到目前爲止，很難用某一種機制解釋清楚所有的AR現象，但不可否認的是AR存在一定的羣體特徵，也就是在不同的人羣當中，不同的原因可能導致相同的特徵結果。

環氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在兩種異構體，即環氧化酶1（COX-1）和環氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成過程中的關鍵限速酶。阿司匹林的抗血小板效應，主要是通過使COX-1失活而達到抑制血栓素A2合成的目的。對於AR的研究，許多學者將眼光投向COX-2。COX-2主要存在於血管內皮細胞、平滑肌細胞以及血小板中。COX-2爲誘導酶，可被細胞因子誘導激活，在多種病理情況下作用增強，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產生的PGH2亦可恢復血小板生成TXA2的能力，並促進TXA2合成，從而誘導血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達程度不同，而且COX-2也存在於動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細胞，如單核細胞和巨噬細胞。當有炎症刺激時，COX-2在有核細胞中的表達可增強10到20倍。阿司匹林對COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發生AR的一個機制。

對於此類患者羣，祛除導致COX-2表達增強的誘因是較爲理想的治療措施，單純增加阿司匹林的劑量是不可行的。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來考昔、羅非考昔等，但由於兩藥合用的不良反應加大，且選擇性COX-2抑制劑對心腦血管疾病的影響一直存在爭議，故對選擇性COX-2抑制劑還需謹慎使用。鑑於此種情況，可以選用一些能有效抑制血小板活性的中藥及其有效單體與阿司匹林同用，以達到增效的目的，或作爲阿司匹林的替代藥，用於心腦血管疾病的二級預防。已有研究證實生薑中的提取物—— —非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考慮作爲阿司匹林的'替代藥，但這方面還需要做更多的研究和探索。

1.2 藥物間的相互作用

在心血管事件的二級預防中，除服用阿司匹林外，病人常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對於諸如非甾體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構成拮抗作用，研究發現布洛芬可以競爭性地阻滯COX-1，從而導致AR的發生。但是新近研究又否認了這一指控，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續8 d，然後，隨機分爲兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續 10 d ，另一組加服安慰劑，結果表明，布洛芬治療組在對血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無統計學意義。因此必須認真去思考如下問題：

（1）在心血管事件的二級預防中，單用阿司匹林是不現實的，多種藥物共用是客觀存在的；

（2）相同的研究出現不同的結果，除了進一步考察研究方法和手段之外，羣體之間的差異性、特徵性是不可忽視的根本問題。

1.3 與劑量的關係

阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異，現在尚無充分證據說明阿司匹林抗血栓效應具有劑量相關性。在對心梗、中風等疾病的二級預防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量爲75～160 mg/d，對於急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由於個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對於那些對阿司匹林敏感的羣體，只需小劑量（50～75 mg/d）就可以達到防治目的，對於不甚敏感的人羣，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由於其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發現，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導致個體之間有效劑量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發現AR患者的血小板對腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）極爲敏感，並可被其激活，這可能是對AR的另一種解釋。

2 AR的防治策略

對於已出現AR的人羣，可考慮聯合其他抗小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物，也存在着類似AR的同樣現象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，兩種抗血小板藥物聯合應用，會使嚴重出血的危險性增高，且氯吡格雷等藥的價格較高，不適合長期服用，因此，聯合應用其他抗血小板藥物或替代用藥也不是一種理想的方法。在此種情況下，我們可以在祖國傳統醫學中尋求解決的方法。

由於阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預防和控制而反覆發作，且多病程較長。久病入絡，屬於中醫學絡病的範疇，總屬本虛標實，正虛阻絡爲基本病機。正虛多爲脾腎虧虛，脾腎不足，運化失健，痰濁內生，血行滯澀，化而爲瘀，濁瘀鬱久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻於絡脈而致諸多疾病的發生。鑑於此病機特點，針對存在阿司匹林抵抗的人羣，可以考慮結合具有扶正化濁，祛瘀解毒通絡功效的中藥進行治療，發揮中醫中藥辨證論治和整體調節的優勢，對除血栓外的其他高危因素，如高血壓、高血脂等，也可起到一定的綜合控制作用。這樣也許可以更大程度地解決AR問題，從而更有效地預防心血管疾病的發生。