藥物臨牀試驗方案設計

藥物臨牀試驗是指任何在人體（病人或健康志願者）進行的藥物的系統性研究，以證實或發現試驗藥物的臨牀、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分佈、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。下面是藥物臨牀試驗方案設計，請參考！

I期臨牀試驗方案設計要點

I期臨牀試驗方案應包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學試驗方案、連續給藥藥代動力學試驗方案。 I期臨牀試驗方案應包括以下內容：

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試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用與作用機制、臨牀前藥理與毒理研究結果、初步臨牀試驗結果； 研究目的；

試驗樣品，包括樣品名稱、編號、製劑規格、製備單位及製備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數量並附藥檢報告單；

受試者選擇，包括志願受納入標準、排除標準、入選人數及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書；

試驗設計與研究方法（要點見後）； 觀察指標（見後）； 數據處理與統計分析； 總結報告； 末頁。

1、單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點

一般採用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗；

最小初試劑量按Blackwell改良法計算並參考同類藥物臨牀用量進行估算（見李家泰主編《臨牀藥理學》第二版 1998:298）；

最大劑量組的確定（相當於或略高於常用臨牀劑量的高限）；

劑量組常設5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨牀接近的組人數8～10人，其餘各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續試驗；

方案設計時需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施；

與試驗方案同時設計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。

2、單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點

劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨牀Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關係； ? 受試者選擇：選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志願者，篩選前簽署知情同意書；

試驗設計採用三交叉拉丁方設計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設計的順序

接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均應超過5個半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案

隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法爲高效液相色譜法；應詳細寫明具

體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產廠等信息； ? 藥代動力學測定方法的標準化與質控方法 精確度（Precision）：日內差CV%應<10%，最好<5%。

重複性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。

靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期後的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定爲靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關係的直線範圍內，並能達到精確度考覈要求。

回收率（Recovery）：在所測標準曲線濃度範圍內藥物自生物樣品中的回收率應不低於70%。

特異性（Specificity）：應證明所測藥物爲原形藥。

相關係數（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時，應求相關係數R值，並作圖表示。

藥代動力學測定應按SDA審評要求提供藥代動力學參數； ? 藥代動力學研究總結報告應提供： 研究設計與研究方法； 測試方法、條件及標準化考覈結果； 每名受試者給藥後各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時曲線圖；

對所得藥代動力學參數進行分析，說明其臨牀意義，對Ⅱ期臨牀試驗方案提出建議；

3、連續給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與研究方法要點

受試者選擇8~10名健康男性青年志願者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者於給藥前24小時、給藥後24小時、給藥後72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥後24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合審評要求；

全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐後禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥後2小時進標準早餐。劑量選擇準備進行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續給藥7天。 二、II/III期臨牀試驗方案設計要點

1、II/III期臨牀試驗方案設計需遵守以下基本原則與指導原則： 《赫爾辛基宣言》

我國現行《藥品註冊管理辦法》； ? 我國現行《藥品臨牀試驗管理規範》； ? 各類專業的新藥臨牀研究指導原則；

進行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時，除執行我國法規與指導原則外，還需符合ICH-GCP要求；

2、II/III期臨牀試驗方案設計中倫理方面的考慮要點：

赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則；

臨牀試驗方案設計前應認真評估試驗的`利益與風險；

確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私； 臨牀試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應在試驗前經倫理委員會審議批准，並獲得批准件；

試驗開始前需獲得每例受試者完全自願簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；

參加試驗的研究乾應時刻負有醫療職責，保證受試者的用藥安全； 每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格並經過很好的訓練； 臨牀試驗應建立試驗質量控制系統。

3、II/III期臨牀試驗方案設計中專業方面考慮的要點：

試驗方案設計時應充分考慮GCP指導原則中有關專業方面的規定，並符合《新藥臨牀研究指導原則》中規定的技術標準；同時嚴格執行SFDA《藥品註冊管理辦法》中規定的註冊要求；

II期臨牀試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗，常採用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應一致，只標明A藥或B藥，如製備外在特徵無區別的A、B兩藥確有困難時，可採用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時製備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數量、外觀與色香味上均無區別。III期臨牀試驗方案的設計要求原則上與II期試驗相同，但III期臨牀的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。

II/III期臨牀病例數估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨牀試驗病例數應符合SFDA規定的最低要求，即II期臨牀試驗的試驗組例數不少於100例，做2個或2個以上適應症的，每個適應症不少於60例；III期臨牀試驗要求試驗組例數不少於300例（避孕藥爲1000例，開放試驗），未具體規定對照組的例數，可根據試驗藥適應症多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應症，一般可考慮試驗組100例、設對照組100例（1:1），試驗組另200例不設對照，進行無對照開放試驗，如果有2種以上主要適應症時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設對照，若有條件，試驗組300例全部設對照當然最好。如果SFDA根據品種的具體情況明確規定了對照組的例數要求，則按規定例數進行對照試驗；小樣本臨牀試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1爲宜。

如果試驗需要，還可按統計學要求計算試驗例數作爲參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，爲獲得試驗藥優於對照藥的具有統計學意義的結論，可按附件中的公式計算出試驗應選擇的病例數。

對於某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長期的試驗目的如比較長期治療後疾病的死亡率或嚴重

併發症的發生率等，則III期臨牀試驗就不單是擴大II期試驗的病例數，還應根據長期試驗的目的要和要求進行詳細的設計，並做出周密的安排，才能獲得科學的結論。 應制訂明確的診斷標準、納入排除標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判定指標爲正常或異常的標準；根據不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準。

劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨牀試驗的結果來制訂；

療效評價（Assessment of Efficacy）：療效評價標準要選擇公認的所謂金標準，無公認標準的按照新藥臨牀研究及專業治療的指導原則來制訂； 不良反應評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價標準

不良事件與試驗藥物的關係評定標準

5級評定 肯定有關 很可能有關 可能有關 可能無關 肯定無關 7級評定 肯定有關 很可能有關 可能有關 很可能無關 可能無關 肯定無關

無法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標適應症人羣多數來自門診病人，則在試驗設計時應考慮採取必要措施以提高其依從性。

數據處理與統計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應在試驗設計會考慮好數據處理和統計分析方法，既要符合專業要求也要達到統計學要求。

4、IV期臨牀試驗方案設計要點

IV期臨牀試驗爲上市後開放試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應症或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗；

IV期臨牀試驗病例數按SFDA規定，要求≥2000例；

IV臨牀試驗雖爲開放試驗，但有關病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考II期臨牀試驗的設計要求。

臨牀試驗病例數計算公式：

N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)

其中：

N=估算的應試驗病例數

P1=標準藥（對照藥）估算的有效率，假設P1=90% P2=試驗藥預期優於標準藥時的有效率，假設P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定爲0.05

β=二類誤差（TypeII Error）常定爲0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5

F（α×β）可查下表得到

F值表

β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01